9-22 癌症研究：真的不再是盲人摸象(附图)

日期：2006-09-22　　访问次数：3515

美国癌症研究协会日前如期发布了年度癌症死亡率，其结果如诸多行业人士预料的那样，“50年来一直没有实质性变化。”虽然有些局部数据指标可以理解为“可能的好迹象”，但总体死亡率未出现显著差异。

对应于此的另外一个事实是：美国最大的癌症研究专门机构——美国国立癌症研究所(简称NCI)——所长一职空缺多时，至今“难产”。NCI属于美国联邦政府机构，白宫为此事也煞费苦心。

大名鼎鼎的《自然》杂志，在其百年历史中，往往只是专注于科学本身的发展，很少涉及人事问题。惟一破例的是，两年前曾专门声讨过“不太尊重科学”的总统布什，力挺另一位总统候选人凯利。今年5月份，《自然》再次破例，推出了“谁有能力领导NCI？”的专门调查，NCI的地位由此可见一斑。科学界很多资深人士纷纷提出了自己心中的“英雄”，希望来挽回NCI近年出现的“疲态”。

有意思的是，约翰-霍普金斯大学医学院的伯特?沃格斯坦推荐比尔-盖茨作为候选人。他为自己出人意料的想法解释说，首先，盖茨先生是少数几位能在经费短缺时解决这个问题的人；第二，也是更为重要的，盖茨能赋予研究院以商业的眼光和气质，这是我们迫切需要的。沃格斯坦抱怨说，如今的NCI漏洞百出，存在着许多自以为是的老项目，妨碍了前任领导实现他们的抱负，这些问题也严重限制了NCI对创新性项目和新进研究人员的支持。

NCI在过去几年中，年度预算虽然有所增加，但考虑到通货膨胀的因素，NCI在科研方面的实际购买力是下降的。人们也许要问，作为世界癌症研究的“发电站”和“领头羊”，NCI到底怎么了？或者从更广的层面说，全球的癌症研究怎么了？


物质时代

谈起癌症研究，似乎是个无休止的无聊话题。悲观者说，癌症研究就像生命起源研究一样是个谬论，人类永远搞不清其中的道理；与之相对的是，乐观者每年总能举出点新进展，来给盼望中的“人类治愈癌症路线图”提供点佐证。

国内一位从事癌症研究多年的权威专家曾深有感触地表示，在其几乎穷其一生的探索中，感悟到“搞癌症研究就跟盲人摸象一样”没有什么差别，永远感觉有希望，但又永远看不到光亮。

诺贝尔奖得主、纽约斯隆-凯特灵癌症中心主任哈罗德?瓦姆斯在近期的《科学》杂志上撰文说，尽管近年来在癌症研究领域不断有新的进展出现，但总体而言，癌症依然是现代医学最难征服的疫病。


要回顾癌症研究的历程，NCI也许是一个最好的标注。

早在1937年，美国总统罗斯福就批准了国家癌症法案，随后NCI正式成立。在1971年，国会又通过了国家癌症法案修正案，扩大了NCI的研究范围和工作职权，并制定了国家癌症研究计划，以法律形式保证了NCI的权威和职责。

多年来，NCI的主要任务是推动国家癌症研究计划的执行，采用多元化的运作模式，其内容包括相关人员培训、健康资讯传播、拟定探讨癌症致病原因、进行早期诊断和临床治疗的计划以及关注癌症病人的康复等工作。作为美国癌症研究和资助的主要机构，NCI是美国国立卫生研究院(简称NIH)所属的27个研究所中历史最为悠久的研究所。

NCI不仅提供经费支持癌症研究，它本身也从事癌症研究的工作。到了2001年，NCI甚至成立了自己的癌症研究中心，希望将以前分散的基础和临床学科整合起来，通过跨学科的互动，相互整合，以期将基础研究尽快转化为临床应用。

到了2004年，布什总统开始了他的第二任期，几十年来一直风光无限的NCI，日子变得难过起来。很多人直接将其归罪于布什，因为他削减了美国在生物医学方面的投入，转投于航空航天和其他军事研究。但从整个科学布局上讲，美国人多年来一直对癌症研究寄予了很多期望，在持久的高投入无果之后，近来出现了一种“冷思考”。

在临床实践上，近来很多专家更愿意将过去的50年，归结为“物质时代”，其具体涵义是指“化疗和放疗”占了主导。之所以这样称呼，很可能源于目前的“科学分为物质科学和生命科学”这一时髦观点。

涉及具体工作，化学家约瑟夫?伯奇纳尔是最为光彩的一个。他和助手第一次利用叶酸和氨甲叶酸的衍生物以及核甘和嘌呤的衍生物来治疗白血病，取得了令人激动的结果。随后，其他一些科学家也尝试使用不同的“化合物”来对付其他种类的癌症，相继也取得了不错的效果。

后人评价说，伯奇纳尔的工作开创了一个时代，因为他使人认识到，“通过利用特定的化合物，来破坏肿瘤细胞进行分裂时DNA活动所需要的酶，进而可以抑制肿瘤细胞的疯长，从而在一定程度上控制肿瘤”。正是沿着这一思路，使用物理原理进行的放射治疗，也相继收到了一定的效果。

在我国，中医的癌症临床实践似乎有很多奇迹出现过，但由于它缺乏现代科学所必需的“可重复性”这一硬指标，所以很多情况下都只是“说说而已”。在中医理论中，一直把疾病都看作“阴阳失调所致”，因此就有了所谓的“西医明明白白地将人治死，中医糊里糊涂地将人治活”的调侃。具体到癌症，很多中医又强调药食同源的道理，试图以逸待劳。但直到目前，中医治疗癌症的效果，仍缺乏可信的证据。


生命时代

21世纪是生命科学的世纪，这一观点目前已经得到了多数人的认同。与之相对应，人们在认识到放疗和化疗效果所具有的“有限性”之后，更增添了对生命科学的兴趣，特别是“分子肿瘤学”的视角。

从外部环境看，人类基因组测序的成功实施，为人们从更细微的生物分子角度认识癌症的发生机理，提供了可能。此前，人们的认识范围始终是“基因”的层次，相比生物分子，基因是一个宏观概念。对此，瓦姆斯更愿意将其欢呼为“分子肿瘤学时代的到来”。

在临床实践中，人们更多地意识到，抗体、激素和酶抑制剂这些生物类药物，具有相对小的生物毒性，效率也相对更为理想。

治疗慢性粒细胞白血病的神奇药物Gleevec，有一个直白的中文名字叫“给你活”，是这类药物的最佳范本，其成功一直为人们所津津乐道。

2002年2月，“给你活”作为一种治疗罕见胃肿瘤的药丸，获得美国食品与药物管理局的批准上市，并很快获得了成功。据说，研制这种药物最初目的，并不在于治疗胃癌，而是用以治疗慢性骨髓血癌，这也是一种不常见的疾病。奇巧的是，人们意外发现，“给你活”对治疗肠胃肿瘤也十分有效。

对于像“给你活”这些新药，有一个时髦的名称，叫做“分子靶向药物”。有关统计称，目前在大量临床肿瘤学最新研究成果中，与分子生物学有关的占到了近1/3，肿瘤的分子靶向治疗更是备受“追捧”。

何谓分子靶向治疗？顾名思义，就是从分子水平对目标物进行攻击。目前，分子靶向治疗显示出了“令人鼓舞”的前景，因为很多人相信，它的针对性强，效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织。

虽然癌症分子靶向治疗研究进行得“轰轰烈烈”，但是到目前为止，绝大多数癌症分子靶向治疗的临床试验结果都远非科学家们所期待的那样令人满意。是什么原因让癌症分子靶向治疗雷声大、雨点小呢？

很多专家认为，虽然癌症基因在原理上说得通，但是在真正的临床治疗应用上仍存在很多障碍，而主要原因还是载体的“毛病”。比如不能特异性地靶向肿瘤细胞；治疗基因在肿瘤细胞中无法高效表达，不足以消灭肿瘤细胞，从静脉注射部位到肿瘤组织，在这个“漫长的旅途”中，靶向药物不断地降解、稀释甚至失活，还有一部分与正常细胞及组织非特异性结合，或被体内的细胞吞吃清除，这都使“靶向治疗”似乎有点名不副实。同时，癌症分子靶向治疗的成效还与多种其他因素有关，如分子靶点的特异性、癌细胞的微环境、肿瘤的新生血管以及患者的机体免疫功能等。

同样，肿瘤抗体治疗在对付实体瘤方面，由于两个方面的难题没有得到突破而仍然显得“束手无策”。一个问题是，实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障；同时实体肿瘤内压力较高，阻碍了抗体进入肿瘤内部。另一个问题是要达到治疗的目的，抗体需要量极多，要求产品纯度极高。但仅靠目前的生物工程技术生产比较困难，因此其产品成本及价格均非常昂贵。


可能的光亮

在癌症研究中，几乎每隔几年都会出现一些为研究者所追逐的热点，遗憾的是，在这些热点方向中，实际取得的进展与人们的预期效果相去甚远，于是人们往往会不断地陷入“兴奋-希望-失望”的循环中。但从总体而言，人们对癌症的认识在不断加深，那种“螺旋型的上升轨迹”在癌症研究方面得到了活生生的体验。

目前，人们的兴奋点大约表现在分子成像、生物标记、生物能量和自噬作用等几个方面。

分子成像(加黑字体) 近年来，随着研究的不断深入，对生物医学成像技术的要求也越来越高，分子成像学就是在这一背景下诞生的。哈佛医学院分子成像中心的科学家拉尔夫?韦斯莱德评论说，虽然在过去几十年中医学成像技术出现了“爆炸性的增长” ，但它目前正处于变化的十字路口。“分子成像将有望大大突破传统成像的局限，对癌症诊断、个性化治疗、药物开发和癌症机理的理解都产生重要的作用。”

分子成像学是指在组织水平、细胞及亚细胞水平对特色分子信息的成像，即用影像学方法反映分子水平的变化，对活体特征及生物进程成像。它的优势在于可以快速、远距离、无损伤地获得人体分子的三维图像。和现有的医学影像技术相比，它可以揭示病变的早期分子生物学特征，从而为疾病的早期诊断和治疗提供可能性，也为临床诊断引入了新的概念。

分子成像学技术主要包括发射型计算机断层(简称SPECT)、正电子发射型计算机断层(简称PET)、磁共振成像(简称MRI) 和光子成像等。由于分子成像技术前景诱人，吸引了包括美国通用电器和德国西门子公司等世界知名大企业的参与。以PET为例子，从2000 年以来此技术用于癌症扫描后，其使用开始日渐火暴，以每年30%的速度增长。

生物标记由于癌症复杂的多因素性和异质性，目前对癌症进程和早期诊断的研究进展缓慢，且困难重重。因此，寻找新的生物标记用于癌症的早期诊断更显得十分迫切。来自默克公司的高级科学家斯蒂芬?弗兰德表示：“很多研究者针对不同癌症类型的病人，试图寻找更有效的方法，其中，他们很多人将宝押在了生物标记方面。”

卵巢癌是一种隐匿性疾病，往往到了晚期阶段才能够得到确诊。但在2004年7月，科学家公布发现了一种新型生物标记物，能够帮助早期确诊卵巢癌。研究者发现，在卵巢癌患者的血液中溶血磷脂(简称LPA)水平明显升高，即使在早期卵巢癌患者中也存在这种现象。因此LPA就可以作为一种生物标记物来帮助早期诊断卵巢癌。

生物能量(加黑字体)这是一个被冷落了80年后又再次被炒热的话题。当事人叫奥托?沃伯格，因为他在呼吸方面的研究成果，获得了1931年的诺贝尔生理医学奖。当时，沃伯格在癌症方面也提出了一个惊人的理论：癌症细胞依靠糖酵解获取能量。不过，这种理论并没有流行多久，因为，“癌症发生是因为基因方面出了问题，与能量供应无关”的这种观点很快占了主导。《科学》杂志的专题述评说，“这个过时的且并不被看好的想法也许要复兴了，有可能带动一批抗癌药物的开发”。

6年前，麻省理工学院的罗伯特?温伯格和加州大学旧金山分校的道格拉斯?哈纳汗共同发表了一篇广为引用的文章，总结了癌细胞的六大特点，其中包括侵染其他组织的能力和无限的分裂潜力。在今年的美国癌症研究年会上，来自英国比特森(Beatson)癌症研究所的科学家艾尔?戈特利部则发表了一次很煽情的演说，“我正致力于第七大特点的研究，那就是生物能量说。”目前，这个方向的研究思路就是，“弄清楚肿瘤发生过程中的能量供应，试图寻找新的方法来切断肿瘤的能量供应”。


自噬作用

这是一个很有争议的话题。作为细胞再循环过程的表现形式，自噬作用到底是肿瘤抑制剂还是促进剂呢？

已经的证据表现出模糊两可的结论。一部分数据表明，这种“蚕食自我”的行为抑制了肿瘤的发育；但也有另外的数据表明，这种自噬作用对肿瘤发生起培育作用，事实上保护了癌细胞免于被捕杀。

再循环可能是环境学家最爱鼓吹的事情。现在，癌症研究者也加入了这一行业。“这一有关细胞再循环行为遗传和生物化学机理方面的研究，对于治疗像癌症这样的疾病可望提供些帮助”。

细胞凋亡是近年来使用频率颇高的一个词汇。虽然很多癌症治疗方法被认为是通过诱导细胞凋亡这一过程来杀死肿瘤细胞，但很多研究者发现，在使用化疗或放疗时，肿瘤细胞中出现了自噬现象。那些看起来引起自噬现象发生的化疗药物包括它莫西芬和砷类化合物。美国休斯敦安德森癌症中心的塞基?康德说：“很多治疗措施与其说是引起了细胞凋亡行为，倒不如说是更多地引起了细胞自噬行为发生。”

2006年5月，科学家利用经过设计的病毒，搜寻和感染脑瘤中最常见也是最致命的恶性神经胶质瘤细胞，并迫使肿瘤细胞吞食自己而达到了杀死癌细胞和清除肿瘤的目标。

不过，有人将目前的癌症研究比喻为“一瓶子不满，半瓶子晃荡”。在列举的上述热点中，有的也许很快就被人们遗忘，有的也许真的会出现突破性的进展。

在前沿研究领域30年的经历让瓦姆斯对癌症生物学和遗传学有着深刻认识。这位曾担任NIH院长的领袖型人物告诫说，目前的肿瘤研究应该建立一个良好的“文化”氛围，其中涉及到研究者、临床肿瘤专家、工业界以及管理机构等方方面面。



摘自：生命世界